Increase in DNA methylation in patients with amyotrophic lateral sclerosis carriers of not fully penetrant SOD1 mutations.

Fabio Coppedè, Andrea Stoccoro, Lorena Mosca, Roberta Gallo, Claudia Tarlarini, Christian Lunetta, Alessandro Marocchi, Lucia Migliore & Silvana Penco:

Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration, 2017; 1–9

La metilazione del DNA è maggiore nei pazienti con Sclerosi Laterale Amiotrofica che sono portatori della mutazione SOD1 non completamente penetrante.

Nel 1993 una mutazione del gene dell’enzima Superossido dismutasi 1 venne trovata presente in casi familiari di SLA; era la prima mutazione genetica ad essere associata alla malattia. Da allora sono state trovate nei pazienti più di 180 mutazioni diverse di SOD1, tra cui molte che non sono completamente espresse (non causano regolarmente la malattia nelle persone portatrici o la provocano in forma meno grave). Queste mutazioni possono causare nelle persone portatrici manifestazioni cliniche diverse anche all’interno degli stessi membri della famiglia. Questo comportamento suggerisce che altri fattori genetici, ambientali o epigenetici potrebbero contribuire con la mutazione SOD1 non completamente penetrante a determinare la manifestazione e la gravità della malattia.

Questa ricerca si è posta lo scopo di studiare uno dei fattori di regolazione epigenetica, la metilazione del DNA, in pazienti e loro familiari di cinque famiglie con mutazioni in SOD1, alla ricerca di differenze tra i pazienti con malattia manifesta, i loro parenti portatori della mutazione ma asintomatici o paucisintomatici e gli altri membri della famiglia non portatori della mutazione. L’epigenetica è una linea di ricerca genetica che indaga i meccanismi regolatori dell’espressione del nostro patrimonio genetico: infatti, l’attività di ciascuno dei nostri geni può essere modulata sia dal nostro stesso organismo sia dall’ambiente esterno (stili di vita, alimentazione, sostanze dell’ambiente con cui veniamo a contatto). L’epigenetica studia quindi come fattori interni ed esterni all’organismo possano modificare l’espressione dei nostri geni. La metilazione del DNA consiste nella presenza di un gruppo chimico (metile, CH3) che viene legato alla catena del DNA in particolari posizioni. Questo meccanismo di metilazione (aggiunta) o demetilazione (distacco del metile) corrisponde ad una regolazione della lettura e trascrizione dell’informazione genetica: l’ipermetilazione che avviene nella regione del promotore (l’elemento che dà inizio alla lettura e trascrizione del gene) è associata con l’inattivazione del gene corrispondente; viceversa avviene in caso di ipometilazione. Questo meccanismo di regolazione è essenziale per il normale sviluppo dell’individuo fin dallo stadio embrionale, ed è ben conservato e trasmesso dalle cellule madri alle figlie con grande fedeltà. Alterazioni del meccanismo di metilazione del DNA sono stati trovati associati ad un gran numero di tumori nell’uomo e anche nelle malattie neurodegenerative.

Questo studio ha mostrato che i livelli globali di metilazione del DNA risultano significativamente più alti nel DNA dei pazienti con ALS rispetto ai parenti portatori asintomatici o pauci-simptomatici o ai familiari non portatori delle mutazioni di SOD1; si è osservato inoltre che i livelli globali di metilazione del DNA aumentano con la durata della malattia.

In sintesi, lo studio suggerisce che i cambiamenti globali nella metilazione del DNA potrebbero contribuire al manifestarsi e alla gravità della malattia nei portatori di mutazioni SOD1 non completamente penetranti, e dà un ulteriore contributo alla conoscenza del ruolo dei fattori epigenetici nella modulazione dell’espressione della malattia.